Um novo estudo em camundongos, conduzido por pesquisadores do Centro de Câncer Herbert Irving Comprehensive (HICCC), identificou uma combinação promissora de medicamentos para o tratamento do câncer de bexiga invasivo em músculos.
A combinação de rosiglitazona e trametinibe mostrou efeito sinérgico, não apenas induzindo a morte das células tumorais, mas também transformando células tumorais agressivas em um subtipo molecular mais benigno.
A equipe de pesquisa, liderada por Cathy Lee Mendelsohn, PhD, membro do HICCC, está otimista com o avanço para ensaios clínicos para avaliar a eficácia dessa terapia combinada em pacientes humanos. O estudo foi publicado pela Nature Communications.
Atendendo à demanda urgente por tratamentos para câncer de bexiga
“Apesar dos avanços recentes, a cistectomia ainda é o principal tratamento para pacientes com câncer de bexiga invasivo em músculos”, diz Mendelsohn, professora de ciências urológicas (em urologia), patologia, biologia celular, genética e desenvolvimento (no Instituto de Nutrição Humana) da Universidade de Columbia. “Recentemente, tivemos a aprovação dos inibidores de checkpoint, mas eles funcionam em apenas uma porcentagem de tumores. Precisamos de mais opções de tratamento.”
O câncer de bexiga é o sexto tipo mais comum nos Estados Unidos, com mais de 83.000 novos casos e 16.800 mortes por ano. A maioria dos cânceres de bexiga são não invasivos em músculos, ou seja, ainda não atingiram a parede muscular da bexiga e têm um bom prognóstico. No entanto, até 20% dos cânceres de bexiga não invasivos podem progredir para câncer invasivo, que possui uma taxa de sobrevida global de aproximadamente 50% em cinco anos. Embora a progressão metastática seja rara, ela é quase sempre fatal.
Desde o início dos anos 2000, o tratamento padrão para o câncer de bexiga invasivo inclui quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia, às vezes com a adição de radioterapia. Nos últimos anos, vários inibidores de checkpoint imunológicos, que funcionam liberando um freio natural nas células T do sistema imunológico, foram aprovados pela FDA. Essas drogas de imunoterapia oferecem uma opção adicional para alguns pacientes, mas a taxa de resposta ainda é baixa.
Uma nova abordagem para aniquilar e depois melhorar tumores
Mendelsohn e seus colegas adotaram uma abordagem diferente, usando uma combinação de medicamentos que mostrou potencial para câncer de mama. Estudos em camundongos demonstraram que rosiglitazona e trametinibe previnem tanto o crescimento quanto a metástase de tumores, transformando células de câncer de mama invasivo em células de gordura. A rosiglitazona ativa a PPARG, um fator de transcrição que promove essa transdiferenciação, enquanto o trametinibe potencializa a sinalização da PPARG no tumor.
No câncer de bexiga invasivo, em vez de transformar células tumorais em células de gordura, a terapia combinada converteu as células tumorais em um subtipo mais benigno. Em comparação com os tumores basais/escamosos, os tumores luminais têm um prognóstico melhor e podem responder mais favoravelmente a certos tratamentos.
“Em câncer de bexiga, há dois subtipos moleculares. Tumores luminais crescem no lúmen da bexiga e são relativamente benignos”, diz Mendelsohn. “Mas os tumores basais/escamosos crescem para dentro do músculo e podem metastatizar, sendo muito mais perigosos.”
Os pesquisadores usaram modelos autoctônicos de camundongos para câncer de bexiga invasivo, onde os tumores evoluem a partir de células normais dentro de um organismo vivo. Em camundongos tratados com rosiglitazona e trametinibe, os tumores diminuíram em média 91%, e na maioria dos casos, os tumores residuais não foram detectáveis.
“Quando administramos rosiglitazona ou trametinibe isoladamente, o crescimento dos tumores é retardado, mas não eliminado”, diz ela. “Mas ao administrar os dois medicamentos juntos por um mês, ocorre apoptose em cerca de uma semana, e o restante do tumor muda do fenótipo basal/escamoso para o fenótipo luminal.”
Os resultados sugerem que essas terapias — ambas aprovadas pela FDA, rosiglitazona para diabetes tipo 2 e trametinibe para cânceres como melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de tireoide — devem ser investigadas para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga invasivo basal/escamoso.
“Teríamos que ajustar as doses e descobrir qual é o tempo mínimo de tratamento em humanos”, diz Mendelsohn. “Mas, no fim, espero que possamos adaptar essa terapia combinada para algum tipo de ensaio clínico no futuro próximo.”
Fonte: technologynetworks 27.09.2024