Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) conseguiram impedir a evolução do câncer de pâncreas em três modelos celulares da doença.
O resultado, publicado na revista Investigational New Drugs do grupo Springer Nature, foi obtido com o uso do composto NSC305787. A descoberta, apoiada pela FAPESP, abre caminho para o desenvolvimento de uma nova terapia contra esse tipo de câncer.
Ao analisar a base de dados The Cancer Genome Atlas (TCGA), que reúne informações do material genético de mais de 20 mil pacientes com 33 tipos de câncer, os pesquisadores identificaram que a maioria dos pacientes com câncer de pâncreas que tinha alta quantidade da proteína ezrina ia a óbito de dois a cinco anos após o surgimento dos tumores. “Obtivemos essa constatação após um longo trabalho de mineração de dados. Essa informação nos chamou a atenção para realizarmos testes com o composto, que é um inibidor da ezrina, já que se trata de um dos cânceres mais letais e que têm poucas opções terapêuticas”, conta o coordenador da pesquisa, o professor João Agostinho Machado-Neto, do Laboratório de Biologia do Câncer e Antineoplásicos do Departamento de Farmacologia do ICB-USP.
O composto foi aplicado em três modelos celulares de câncer de pâncreas e se mostrou capaz de impedir a ativação da proteína. “Com isso, houve um índice maior de morte das células tumorais, o que evitou o crescimento e a migração em ensaios in vitro, tornando-as menos malignas”, afirma.
A aplicação foi feita em modelos que simulam os tumores da doença. Trata-se de linhagens celulares, aprovadas para uso comercial, que foram obtidas a partir de amostras doadas por pacientes e submetidas ao processo de imortalização. Apesar das diferenças nos modelos experimentais, as células cancerosas testadas apresentaram resultados similares.
“Com o êxito nesses primeiros testes, estamos planejando avaliar os efeitos do composto e a expressão do seu alvo ainda in vitro, mas agora em células obtidas diretamente de pacientes com o tumor. Assim, teremos um resultado mais assertivo frente à diversidade de resultados que obtivemos”, afirma Machado-Neto.
Simultaneamente, os pesquisadores avaliam outros tipos de cânceres que podem se beneficiar do inibidor de ezrina. O grupo analisa as respostas ao composto no câncer do colo do útero (carcinoma cervical), câncer de cólon e leucemias. Com esses resultados, serão realizados testes em modelos animais.
Segundo Machado-Neto, em estudos anteriores com modelos animais, o inibidor obteve bons resultados em termos de farmacocinética (capacidade de chegar até o local de ação e permanecer dentro do organismo) e se mostrou pouco tóxico. No entanto, ainda não há como desenvolver medicamentos a partir dele, pois o composto ainda não foi testado em seres humanos. Seu uso é restrito para pesquisa até o momento.
Caso seja eficaz também em seres humanos, a estratégia deverá ser importante nos estágios iniciais e intermediários do câncer de pâncreas, já que evitaria o agravamento da doença. De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (Inca), a doença representa 4% do total de mortes por cânceres no Brasil, o que corresponde a cerca de 12 mil óbitos ao ano. Ainda segundo o órgão, cerca de 87% dos casos brasileiros resultam em mortes.
Um dos principais fatores para a alta taxa de óbitos é a falta de alternativas terapêuticas, que hoje se resumem, basicamente, na quimioterapia. “A quimioterapia é um tratamento agressivo que é adotado quando os tumores já estão em estágios avançados. Ela não tem um alvo específico, portanto, compromete toda a saúde do paciente. Diferentemente da alternativa que propomos, que afetaria apenas a proteína responsável pela progressão da doença”, destaca Machado-Neto.
Caso a tese apontada pelo grupo se confirme em estudos clínicos, a ezrina também poderá ser utilizada como um biomarcador da doença para avaliação da gravidade da doença. “Essa análise pode ser feita por meio de um exame chamado imuno-histoquímica, utilizado nos laboratórios para avaliar características dos tumores sólidos”, conta.
A pesquisa teve a participação dos alunos de doutorado: Jean Carlos Lipreri da Silva, que atuou na mineração dos dados, Keli Lima, Lívia Bassani Lins de Miranda e Bruna Oliveira de Almeida, que atuaram nos testes celulares e moleculares. Também contou com a colaboração da aluna de graduação Maria Fernanda Lopes Carvalho, do curso de ciências biomédicas do ICB-USP, que participou da pesquisa como bolsista de iniciação científica e também atuou na mineração de dados do TCGA.
O estudo com o câncer de pâncreas faz parte de uma linha de pesquisas implementada no instituto há quatro anos. Nela, são desenvolvidos trabalhos que buscam encontrar novos alvos terapêuticos para cânceres e assim identificar possíveis fármacos. Entre os trabalhos promissores, destacam-se os resultados in vitro com a NSC305787 contra a leucemia mieloide aguda e da molécula reversina contra a leucemia linfoblástica aguda, projeto esse que foi finalista do prêmio Prêmio Octavio Frias de Oliveira, organizado pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (Icesp) e pelo Grupo Folha.
O artigo “NSC305787, a pharmacological ezrin inhibitor, exhibits antineoplastic activity in pancreatic cancer cells” está disponível aqui
(*)Com informações da Assessoria de Comunicação do ICB-USP.
Fonte: FAPESP 01.08.2022